抑制PD-1信號通路已被證明是一種非常有效的用于治療腫瘤的策略，近年來多個針對PD-1和PD-L1的治療性抗體，也被稱為免疫檢查點阻斷療法（immune checkpoint blockade, ICB）， 已被批準用于治療多種癌癥，但目前仍有不少癌種對其缺乏應答，比如卵巢癌對ICB的反應僅為6-22%。如何提高ICB應答率目前仍然是一個巨大的未被滿足的臨床需求。

目前大多數研究都集中在PD-L1在PD-1信號傳導中的作用，但是忽視了另一個配體PD-L2也可以介導PD-1的免疫檢查點功能，且其與PD-1的親和力比PD-L1高5-6倍，在ICB不敏感的卵巢癌中PD-L2的表達也顯著高于對ICB敏感的其他癌種。這一現象促使斯坦福大學的Amato J. Giaccia 團隊開始深入研究PD-L2是否在這類腫瘤中也起到重要作用，從而使得僅阻斷PD-1/PD-L1不足以引起足夠免疫激活作用達到清除腫瘤的目的（圖1）。

圖1合作研究成果發表于知名期刊Clinical Cancer Research

研究者篩選得到了一個高親和力可溶性的PD-1受體誘餌蛋白（sPD-1），睿智醫藥生物藥研發團隊為斯坦福大學團隊提供了全方位的協助，首先利用表面等離子共振（SPR）方法檢測了sPD-1與PD-L1和PD-L2的親和力，結果顯示sPD-1蛋白與PD-L1和PD-L2的親和力分別比野生型PD-1高10000倍和200倍（表 1，圖 2）。

表 1 PD-1受體誘餌蛋白與PD-L1 和PD-L2的親和力比較

圖 2 SPR方法檢測發現誘餌蛋白與PD-L1和PD-L2的親和力遠高于野生型PD-1

睿智醫藥結構生物學團隊利用計算機模擬技術闡釋了蛋白結合界面的近端和遠端的變化都可能影響sPD-1與PD-L1/PD-L2的親和力（圖 3）。

圖 3 計算機模擬技術檢測突變體與配體的結合

另外在體外實驗中，誘餌蛋白也顯示出阻斷PD1和PD-L1/PD-L2結合的活性，并在一個體外模擬腫瘤微環境的實驗中顯示出強烈的T細胞激活效應（圖 4）。

圖 4 體外評價阻斷活性和T細胞激活活性

睿智醫藥體內藥效團隊對其功能在結直腸癌模型中進行了進一步的評估，結果表明sPD-1誘餌蛋白的活性優于靶向PD-1抗體（圖 5）。

圖 5 sPD-1誘餌蛋白在結直腸癌模型中表現出顯著抗腫瘤效果

綜上所述，上述研究揭示了PD-L2在腫瘤免疫中的重要作用，并且證明采用高親和力sPD-1誘餌蛋白可作為一個靶向雙靶點的藥物，從而克服腫瘤微環境中的免疫抑制，使其在同時高表達PD-L1和PD-L2的腫瘤中具有更好的治療效果，可作為除PD-1和PD-L1抗體的另一更好替代選擇。
睿智醫藥在此項目合作中為斯坦福大學研究團隊提供了包括蛋白生產，理化性質檢測，結構生物學分析，體內外藥效評價等全方位實驗支持。睿智醫藥的合作伙伴美國AKSO Biopharmaceutical Inc公司獲得斯坦福大學授權作為該sPD-1誘餌蛋白的獨家全球開發及商業化公司。